Именно неизбирательность действия явилась главной причиной поиска современных избирательных блокаторов м-ХР, отличающихся от атропина и других «старых» препаратов, кроме того, большей активностью и лучшей переносимостью. Другой важной причиной этих работ послужила изменившаяся во 2-й половине нынешнего столетия демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением доли пожилых лиц в популяции, что привело не только к закономерному росту сердечно-сосудистых заболеваний, но и легочной патологии, в основном хронического обструктивного бронхита и ХОБЛ, при которых одним из важных направлений фармакотерапии является использование антихолинергических средств (Гембицкий Е. В., Алексеев В. Г., 1988, Чучалин А. Г. и соавт., 1991).
Результатом этих исследований стала разработка так называемых четвертичных антихолинергических препаратов. Теоретической основой их синтеза явились данные о том, что переход от третичных производных (третичных аминов) к четвертичным, как правило, сопровождается, с одной стороны, повышением холинолитической активности, а с другой — снижением способности проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Указанные изменения биологической активности четвертичных производных, обусловленные особенностями строения и физико-химических свойств (повышением степени полярности), проявляются в пониженной по сравнению с атропином способности проникать через гистогематические барьеры, а вследствие повышения степени ионизации — увеличением способности полно и продолжительно связываться с м-ХР, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность.
Современные четвертичные антихолинергические препараты, такие как атровент (ипратропиум бромид), тровентол, окситропиум и тиотропиум бромид и др. весьма близки по спектру и силе фармакологического действия. Их отличает весьма высокая активность, позволяющая применять в микрограммовых дозах, хорошая переносимость, возможность длительного использования без заметного снижения эффективности, достаточно часто сопровождающего терапию ?2-симпатомиметиками. Большой интерес к тиотропиуму бромиду объясняется его преимущественной селективностью к M1- и М3-ХР, чем к М2 -ХР, превышением силы и продолжительности бронхолитического действия по сравнению с другими препаратами группы. Он обладает медленным и длительным бронхолитическим действием, продолжительность периода T1/2 препарата превышает 300 мин в отличие от атровента, имеющего T1/2 64 мин. Эти эффекты указывают, что тиотропиум бромид обладает пролонгированным ингибиторным эффектом на высвобождение из постганглионарных нервных окончаний эндогенного ацетилхолина в дыхательных путях, преимущественно за счет влияния на постсинаптические М3-ХР. В пилотных исследованиях у больных ХОБЛ выявлен дозозависимый бронхолитический эффект при ингаляции дозы от 10 до 160 мкг тиотропиума бромида. После однократной ингаляции тиотропиума бромида в дозах 20,40 и 80 мкг наблюдалось медленное увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, максимальной скорости выдоха и МОС25-75 с пиком бронхолитического действия от 1 до 4 час и продолжительностью эффекта до 32 часов. Эти немногочисленные данные подтверждают результаты экспериментальных исследований и указывают на то, что тиотропиум бромид обладает сильным и длительным бронхолитическим действием и может быть весьма эффективным при назначении препарата один раз в сутки у больных ХОБЛ, особенно с наличием ночных симптомов бронхообструкции.
Четвертичные антихолинергические препараты выпускаются в специальных лекарственных формах для ингаляций (дозированные аэрозоли, сухая пудра и др.), что в значительной степени локализует их действие на уровне бронхолегочной системы и еще больше снижает риск развития побочных эффектов.
Наиболее широко как в эксперименте, так и в клинических условиях изучены два препарата этой группы: Ипратропиума бромид или Атровент (Берингер Ингельхайм, Германия) и Ипратропиума йодид или Тровентол (ЦХЛС-ВНИХ-ФИ, Россия). Оба препарата являются высокоактивными антихолинергическими веществами, предупреждающими или устраняющими все основные эффекты АХ и стимуляции холинергических нервов. Указанные препараты обладают способностью в весьма низких дозах и концентрациях при различных способах введения и у разных видов лабораторных животных предупреждать бронхоконстрикторный эффект АХ и других холиномиметических веществ, а также бронхоконстрикцию, вызываемую стимуляцией блуждающего нерва. При этом дозы и концентрации Атровента и Тровентола, оказывающие эффекты на уровне бронхиальных структур, существенно ниже, чем действующие на холинореактивные структуры других органов.
Препараты не обладают аллергизирующими, мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.
