Механизмы обеспечения тканей кислородом

К механизмам обеспечения тканей кислородом, кроме транспорта кислорода, относится также и диффузия кислорода в ткани. Для оценки этого механизма чаще всего используют показатель напряжения кислорода в смешанной венозной крови (PvО₂), отражающий «среднее тканевое напряжение кислорода». Снижение PvО₂ наблюдается как при болезнях легких вследствие уменьшения РаО₂, так и при сердечных заболеваниях вследствие уменьшения сердечного выброса. Этот показатель может иметь прогностическое значение у пациентов ХОБЛ. Так, в исследовании Kawakami et al. (1983) в течение 4 лет проводилось наблюдение за 50 больными ХОБЛ, в течение этого времени умерли 27 больных. При сравнении исходных физиологических показателей выживших и умерших пациентов не было обнаружено различий между группами по показателям легочной гемодинамики, транспорта кислорода и коэффициента экстракции кислорода. Однако группы больных существенно различались по показателям РаО₂ и PvО₂: их исходные значения были ниже у впоследствии умерших больных. Таким образом, диффузионный компонент обеспечения тканей кислородом может иметь более важное значение, чем конвекционный транспорт кислорода, оцениваемый по коэффициенту экстракции кислорода.

У больных ХОБЛ с тяжелой гипоксемией назначение кислорода не всегда приводит к повышению транспорта кислорода. Одной из компенсаторных реакций при системной гипоксии является повышение сердечного выброса, что обеспечивает увеличение доставки кислорода (DО₂) к тканям. Однако эта реакция может нивелироваться при назначении кислорода. Можно выделить два типа реакции сердечного выброса на О₂-терапию. Degaute et al. (1981) показали, что у больных с более выраженной гипоксемией (РаО₂⁼ 40 ± 1 мм рт.ст.) кислородотерапия приводит к повышению DО₂ без значимых изменений сердечного выброса. В противоположность этому, у пациентов с умеренной гипоксемией (РаО₂ = 49 ± 2 мм рт.ст.) на фоне О₂ наблюдалось значительное снижение сердечного выброса, а транспорт кислорода не менялся. При наличии тяжелой гипоксемии даже незначительное снижение сердечного выброса ведет к серьезным последствиям.

Транспорт кислорода при ХОБЛ

 

Одним из центральных понятий физиологии дыхания является понятие транспорт, или доставка кислорода DО₂ (oxygen delivery) — скорость, с которой кислород доставляется к тканям. DО₂ является интегральным показателем и зависит от нескольких факторов: SaО₂, РаО₂, уровня гемоглобина (Hgb) и сердечного выброса (Q).

DО₂ = (1,36 Hgb x SaО₂ + 0,0031 х РаО₂) х Q

Теоретически величина DО₂ является максимумом потребления кислорода тканями. Однако на практике ткани не могут использовать весь доставленный кислород. В стабильном состоянии доставка кислорода примерно в 4-5 раз превышает VО₂. Таким образом, примерно 20-25% кислорода экстрагируется из артериальной крови тканями, и остальной кислород возвращается к сердцу в составе смешанной венозной крови. Если сатурация артериальной крови около 100%, то сатурация смешанной венозной крови (SvО₂) будет составлять 75-80%. Когда коэффициент доставки кислорода (coefficient of oxygen delivery) — отношение DО₂/VО₂ — становится менее 4 : 1, то для того, чтобы обеспечить аэробный метаболизм организма, происходит увеличение периферической экстракции кислорода, увеличение разницы между содержанием кислорода в артериальной и венозной крови (a-v DО₂) и снижение сатурации кислорода в смешанной венозной крови (SvО₂). Отношение DО₂/VО₂ наиболее аккуратно отражает количество оставшегося кислорода в смешанной венозной крови (SvО₂). Тщательно проведенные лабораторные исследования показали, что DО₂ не зависит от VО₂ до тех пор, пока отношение DО₂/VО₂ превышает 2:1. Когда коэффициент доставки кислорода падает ниже этого критического уровня, проявляется «физиологическая» зависимость между DО₂ и VО₂ (supply dependency). Двухфазные сотношения между DО₂ и VО₂ существуют при любом стабильном уровне VО₂. При ряде критических состояний развивается «патологическая» зависимость между DО₂ и VО₂, когда отношения между этими показателями становятся линейными (однофазная кривая), т. е. снижение DО₂ не повышается экстракцией кислорода тканями, и VО₂ снижается. «Патологическая» зависимость между DО₂ и VО₂ развивается при ряде критических состояний: сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, острая сердечная недостаточность и др. В одном из исследований «патологическая» зависимость была показана у пациентов с тяжелым стабильным течением ХОБЛ, однако последующие исследования не подтвердили наличие этого феномена у больных ХОБЛ. Зависимость между DО₂ и VО₂ ведет к анаэробному метаболизму с «патологическими» проявлениями: развитием полиорганной недостаточности, лактат-ацидоза, нарушений гемодинамики и, при отсутствии коррекции этого состояния, гибели больного.

Роль нарушения диффузии

Роль нарушения диффузии (т. е. истинной разницы в структурных единицах легких между альвеолярным (Р_АО₂) и конечным капилярным (PО₂) в снижении PaО₂ и повышении разницы Р(А-а)О₂ очень трудно исследовать «прямыми» методами. У пациентов с ХОБЛ дефекты диффузии распространены неравномерно и наиболее выражены в регионах с низкими вентиляционно-перфузионными соотношениями, являющимися следствием локального снижения вентиляции или локального повышения кровотока, ассоциированого с уменьшением транзиторного капиллярного времени. Величина диффузионного коэффициента Ксо у пациентов ХОБЛ отражает общую площадь газообмена (и, таким образом, является диагностическим признаком эмфиземы) и не является доказательством наличия диффузионного дефекта. Использование метода элиминации множественных инертных газов показало, что диффузионные нарушения не характерны для пациентов с ХОБЛ, и наличие гипоксемии практически полностью может быть объяснено вентиляционно-перфузионным дисбалансом (Yamaguchi et al., 1997). Даже у пациентов с преобладанием эмфиземы относительная перфузия регионов с низкими диффузионно-перфузионными (D/Q) соотношениями не превышала 0,1% от сердечного выброса.

Еще одной причиной уменьшения РаО₂ может быть снижение Р_АО₂ вследствие повышения Р_АСО₂ и PaCО₂. Такие изменения наблюдаются при альвеолярной гиповентиляции, хотя при этом возможно некоторое повышение общей вентиляции. Альвеолярная гиповентиляция особенно выражена при обострении ХОБЛ (и особенно при ОДН), хотя вентиляционно-перфузионный дисбаланс и здесь является основным патофизиологическим механизмом. Как правило, пациенты с наличием преимущественно регионов с высокими соотношениями Va/Q имеют клинические признаки превалирования эмфиземы над хроническим бронхитом. Нередким вариантом нарушения газообмена является сочетание паттернов с высокими и низкими Va/Q (Wagner et al., 1991).

У пациентов с одинаковыми значениями РаО₂ и РаСО₂ может отмечаться большое различие в паттернах распределения Va/Q, что говорит о влиянии на газообмен экстрапульмональных факторов, важнейшими из которых являются сердечный выброс, потребление кислорода, частота дыхания и дыхательный объем.

Изменение дыхательного паттерна при тяжелой обструкции дыхательных путей

 

Развитие тяжелой обструкции дыхательных путей при ХОБЛ приводит к выраженному снижению форсированных инспираторных и экспираторных потоков. Данные изменения связаны как развитием патологических процессов в дыхательных путях, так и с изменениями эластической тяги паренхимы легких вследствие эмфиземы, при которой происходят коллапс и преждевременное закрытие дыхательных путей (Derenne et al., 1988). Механизмом преодоления закрытия дыхательных путей и достижения более высокого экспираторного потока является дыхание при более высоком конечном экспираторном легочном объеме (Olopade et al., 1992).

Для того, чтобы справиться с дополнительной нагрузкой на аппарат дыхания вследствие бронхиальной обструкции и поддержать уровень минутной вентиляции, соответствующей метаболическим потребностям организма, пациенты могут только повысить свои инспираторный поток и объемы. Таким образом, несмотря на то, что резистивная нагрузка при ХОБЛ преимущественно экспираторная, компенсация осуществляется в основном за счет инспираторных механизмов. Повышение инспираторного потока и объемов сопровождается изменением дыхательного паттерна, который описывается следующим уравнением:

VE=V_T • f,

где ve — минутная вентиляция, v_t — дыхательный объем, f — частота дыхания. Так как частота дыхания — величина, обратная общей продолжительности дыхательного цикла (Ттот), то уравнение может быть преобразовано:

ve=vt • 1/t_tot,

а учитывая, что t_tot=t_i + т_е, где t_i— инспираторное время и т_е— экспираторное время, то получаем:

ve^vt/ti X ti/ttot ^vt/te хТЕ/Ттот,

где vt/ti — инспираторный поток, vt/te — экспираторный поток, ti/ttot— фракция инспираторного времени (duty cycle). У больных ХОБЛ наблюдается снижение vt/te. Для поддержания должного уровня минутной вентиляции те/ттот должно быть повышено и, следовательно, ti/ttot — понижено, а vt/ti—снижено (Aubier, Dombert, 1990). Таким образом, при экспираторном ограничении воздушного потока для сохранения ve пациенты должны повысить инспираторный поток и снизить фракцию инспираторного времени, что приводит к развитию дыхательного паттерна с частым поверхностным дыханием (rapid shallow breathing), которое чаще всего развивается при ОДН.

Такой тип дыхания имеет определенные преимущества, если учесть, что ощущение респираторного усилия и диспноэ у больных ХОБЛ тесно связаны с соотношением P_tidal/MIP. Следовательно, снижение VT приведет к снижению P_tidal и P_tidal/MIP, снижению диспноэ и уменьшению риска развития утомления дыхательной мускулатуры. Таким образом, частое поверхностное дыхание у больных ХОБЛ является компенсаторным механизмом, позволяющим ускользать из паттерна утомления, хотя расплатой за этот путь является ретенция углекислоты (Roussos, 1990). Механизм развития частого поверхностного дыхания не вполне ясен. Существуют доказательства роли повышенного тонуса п. vagus, возможно, что более важную роль в развитии этого типа дыхания играет повышение нагрузки на аппарат дыхания (Gorini et al., 1996).

Детерминанты утомления

Принципиальными детерминантами утомления являются давление, развиваемое во время вдоха (P_tidal) и его отношение к MIP. Отношение P_tidal /MIP отражает баланс между дыхательной нагрузкой и силой, или силовым резервом, способным преодолеть эту нагрузку. Следует отметить, что отношение P_tidal/МIР может быть увеличено двумя путями: увеличением P_tidal, что происходит при заболеваниях дыхательных путей и грудной клетки, и снижением MIP из-за слабости дыхательных мышц, в т. ч. и гиперинфляции легких. При нормальном спокойном дыхании P_tidal /MIP приблизительно равен 0,05. Когда P_tidal/MIP превышает пороговый уровень, который равен примерно 0,4, дыхательная мускулатура вступает в «паттерн утомления». Однако явное утомление не появляется до определенного времени, например, если P_tidal/MIP равен 0,4, с момента появления паттерна утомления до явного утомления проходит около 90 минут, при P_tidal/MIP 0,6 требуется лишь 15 минут (Rochester, 1993). Способность поддерживать вентиляцию также зависит и от времени сокращения дыхательных мышц во время каждого дыхательного цикла (Ti/Ttot). Bellemarc и Grassino (1982) в качестве показателя выносливости диафрагмы при резистивных нагрузках на дыхательный аппарат предложили индекс напряжение-время (tention-time index — TTI):

TTI = P_tidal/MIP x Ti/Ттот

Экспериментальным путем было установлено, что усталость дыхательных мышц развивается при TTI > 0,15, т. е. если TTI < 0,15, то нагрузка на респираторный аппарат может поддерживаться неопределенно долго, если же TTI > 0,15, то дыхание может преодолевать нагрузку лишь ограниченный временной промежуток (время выносливости).

Утомление дыхательной мускулатуры развивается в результате дисбаланса между потребностью дыхательной мускулутуры в энергии (Ud) и доставкой энергии к ней (Us): Ud > Us или W/E > Us, где W — работа дыхания, Е — эффективность (Roussos, 1990). Таким образом, увеличение нагрузки на аппарат дыхания при ХОЗЛ (резистивная нагрузка, эластическая нагрузка легких и грудной клетки, пороговая инспираторная нагрузка, повышение минутной вентиляции) сдвигают баланс в сторону утомления. С другой стороны, развитию утомления могут способствовать снижение доставки энергии: снижение содержания кислорода и энергетических субстратов в артериальной крови, неспособность мышц утилизовать энергетические субстраты из крови, недостаточный кровоток к мышцам. Во время сильного инспираторного усилия внутримышечные сосуды могут сдавливаться сокращающейся мускулатурой, что ведет к уменьшению кровотока. Величина сдавливающего эффекта зависит от TTI. Так, повышение отношения P_tidal/MIP усиливает сдавление сосудов, т. к. развитие более высокого давления требует большего сокращения мышц, a Ti/Ttot определяет время сокращения. Снижение сердечного выброса при кардиогенном или септическом шоке также снижает приток крови к дыхательной мускулатуре (Vassilakopoulos et al., 1996).

Дисфункция дыхательной мускулатуры при ХОБЛ

Динамическая гиперинфляция легких приводит к значимым нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышение колебаний внутриторакального давления во время респираторного цикла оказывает выраженное влияние на венозный возврат, функцию правого желудочка и сердечный выброс. Плевральное давление для сердца и крупных сосудов, находящихся в грудной полости, является окружающим давлением. Изменение плеврального давления происходит при вентиляции и дыхательных маневрах, в то время как легочное сосудистое сопротивление меняется вместе с изменениями легочных объемов. Таким образом, независимо от изменений со стороны системного артериального давления, сердце находится в условиях смены давлений и сосудистого сопротивления.

 

Дыхательная мускулатура является важнейшим компонентом респираторного аппарата и ответственна за его «насосную» функцию, т. е. ритмичное создание отрицательного давления в дыхательных путях, вследствие которого в них создается поток воздуха и осуществляется вдох. Нормальное дыхание возможно только при условии сохранной силы и выносливости диафрагмы, при снижении которых развивается дисфункция или недостаточность дыхательной мускулатуры, что ведет к развитию дыхательной недостаточности. Условно дисфункцию дыхательной мускулатуры подразделяют на утомление и слабость.

Утомление дыхательных мышц — это состояние, при котором происходит снижение их силы и скорости сокращения в результате чрезмерной работы (NHLBI Workshop Summary, 1990). Утомление — процесс обратимый, восстановление функции мышц возможно после отдыха. Явное утомление определяется как неспособность выполнять заданную нагрузку или создавать определенный уровень трансдиафрагмального давления во время каждого вдоха.

Последствие гиперинфляции на дыхательную мускулатуру

И, наконец, еще одним неблагоприятным последствием гиперинфляции на дыхательную мускулатуру является нарушение параллельной ориентации костальных и круральных волокон относительно друг друга, при которой достигается максимальная сила при сокращении диафрагмы.

Одним из основных последствий динамической гиперинфляции легких является создание внутреннего положительного давления в конце выдоха — «ауто-ПДКВ» (intrinsic positive end-expiratory pressure or auto-PEEP) — давления эластической отдачи респираторной системы вследствие неполного опорожнения легких в конце выдоха (Рере, Marini, 1982). У тяжелых больных ХОБЛ вне обострения уровень аутоПДКВ не превышает 7- 9 см вод.ст., при ОДН у спонтанно дышащих пациентов аутоПДКВ достигает 18 см вод.ст., а у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, максимальные значения аутоПДКВ достигают 20-22 см вод. ст (Milic-Emili,1990). Наличие аутоПДКВ приводит к увеличению нагрузки на респираторный аппарат и повышению работы дыхания. В условиях аутоПДКВ инициация сокращения дыхательных мышц не совпадает с началом инспираторного потока, инспираторный поток начинается только тогда, когда давление, развиваемое инспираторными мышцами, превышает аутоПДКВ, так как только в этом случае альвеолярное давление становится отрицательным. Таким образом, аутоПДКВ является инспираторной пороговой нагрузкой (threshold load), которая увеличивает эластическую работу дыхания.

Еще одним механизмом повышения работы дыхания при динамической гиперинфляции является повышение эластической работы дыхания вследствие смещения дыхательного объема в сторону высоких легочных объемов, таким образом, дыхание происходит на плоской части кривой давление-объем, где комплаенс снижен. Так, смещение дыхательного объема (vt = 0,2VC) от объема релаксации, равного 34% VC, к конечному экспираторному объему, равному 67% VC, приводит к пятикратному увеличению эластической работы дыхания (Milic-Emili, 1990).

Эффектом динамической гиперинфляции легких

Наиболее неблагоприятным эффектом динамической гиперинфляции легких является влияние на дыхательную мускулатуру, приводящее к снижению ее функции как генератора давления в дыхательных путях — pressure-generating capacity (De Troyer, 1997). Однако в исследовании Similowski et al. (1991) было показано, что сократительная способность диафрагмы при ХОБЛ в условиях приближения к нормальным легочным объемам полностью сохранена или даже выше, чем в норме, т. е. основной причиной снижения силы дыхательных мышц являются не изменения самой мышечной ткани, а именно гиперинфляция легких.

При гиперинфляции диафрагма поставлена в невыгодные условия. Во-первых, при гиперинфляции происходит укорочение длины диафрагмы и ее смещение в менее выгодную позицию на кривой длина-напряжение. В норме при изменении легочных объемов от ФОЕ до общей емкости легких (ОЕЛ) происходит укорочение диафрагмы на 30-40%. Т. к. многие больные ХОБЛ имеют значения ФОЕ, даже превышающие ОЕЛ у здоровых, то у таких больных можно предполагать значительное укорочение длины и силу сокращения диафрагмы. Во-вторых, гиперинфляция меняет геометрию диафрагмы — происходит ее уплощение, а следовательно, и увеличение радиуса кривизны диафрагмы. Исходя из закона Лапласа P_di = 2T_di/R_di: при том же напряжении, развиваемом диафрагмой (T_di), с увеличением ее радиуса (R_di) трансдиафрагмальное давление (P_di) уменьшится.

В-третьих, при гиперинфляции уменьшается или даже практически исчезает зона аппозиции — та часть диафрагмы, которая прилегает к внутренней поверхности грудной клетки и играет важную роль в экспансии диафрагмой грудной клетки. Экспансия нижних отделов грудной клетки тесно связана с величиной зоны аппозиции. В норме зона аппозиции уменьшается при увеличении легочных объемов от остаточного объема (00) до ОЕЛ (Decramer, 1997). Уменьшение зоны аппозиции при гиперинфляции также вносит определенный вклад в снижение давлений, развиваемых диафрагмой при сокращении.

Патофизиология дыхательной недостаточности при ХОБЛ

Рентгенография грудной клетки при ОДН обычно не отличается от картины легких при стабильном состоянии, чаще всего выявляют классические признаки эмфиземы легких (гиперпрозрачность легочных полей, уплощение диафрагмы, расширение ретростернального пространства, уменьшение числа и калибра легочных сосудов в периферических зонах) и хронического бронхита (усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах — «dirty lungs», симптом «трамвайных рельсов» — tram lines. Однако при помощи рентгенографии можно выявить признаки пневмонии, ателектазов, застойных явлений в легких, которые не выявляются при физикальном обследовании (Matthay, Hopewell, 1990).

Использование простых показателей функции внешнего дыхания (ФВД) — пикового экспираторного потока (PEF), объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁), жизненной емкости легких (VC) и форсированной емкости легких (FVC), максимального инспираторного (MIP) и экспираторного (МЕР) давлений — может быть полезно для первичной оценки тяжести функциональных нарушений, динамического наблюдения за больными, оценки ответа на проводимую терапию, а также может иметь прогностическое значение (Vitacca et al., 1996). К сожалению, проведение функциональных легочных тестов часто не осуществимо из-за тяжести состояния, нарушения сознания и кооперации больных.

 

Гиперинфляция легких при ХОБЛ

У нормальных индивидуумов при обычном спокойном дыхании конечный экспираторный объем легких (функциональная остаточная емкость — ФОЕ) равен объему релаксации легочной системы (Vr), т. е. объему легких, при котором давление эластической отдачи респираторной системы равно нулю (Gibson, 1996). Легочная гиперинфляция (синонимы: гипервоздушность, гипервздутие легких) определяется как повышение ФОЕ выше предсказанных значений, что может быть результатом увеличения Vr вследствие потери эластической тяги легких (эмфизема). Динамической легочной гиперинфляцией называется состояние, при котором ФОЕ превышает Vr в результате недостаточного времени выдоха для декомпресии легкого до уровня Vr до начала следующего вдоха (Milic-Emili, 1990). Такое состояние возникает при выраженном ограничении экспираторного воздушного потока (т. е. при повышении резистентности дыхательных путей, потере эластической отдачи легких) и при укорочении экспираторного времени (например, при высокой частоте дыхания).

Из инструментальных методов оценки ОДН

Из инструментальных методов оценки ОДН наибольшее значение придается газовому анализу артериальной крови. Важнейшими показателями являются парциальное напряжение кислорода (РаО₂) и углекислого газа (РаСО₂), рН, уровень бикарбоната (НСО₃^–) артериальной крови, причем серийное или динамическое исследование этих показателей имеет большее значение, чем однократный анализ. Практически у всех больных с ОДН на фоне ХОЗЛ выявляют гипоксемию (РаО₂ < 55 мм рт. ст), гиперкапнию (РаСО₂ > 45 мм рт. ст) и респираторный ацидоз (рН< 7,35). Учитывая длительное существование ХДН и наличие хронической гипоксемии, а у некоторых пациентов и гиперкапнии, бывает довольно сложно определить, насколько изменились эти показатели. Маркерами хронической гипоксемии является полицитемия, признаки легочной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Повышенный уровень бикарбонатов (более 26 ммоль/л) говорит о предшествующей хронической гиперкапнии, так как метаболическая компенсация респираторного ацидоза требует определенного времени — не менее 3 суток. Острое развитие гиперкапнии сопровождается декомпенсированным респираторным ацидозом (рН < 7,35), однако ацидемия присутствует также и при высокой хронической гиперкапнии, когда исчерпан резерв бикарбонатов для нормализации рН артериальной крови — чаще при уровне РаСОз выше 70 мм рт. ст. У нелеченных больных с ОДН (до назначения О₂) уровень РаСО₂ редко превышает 80 мм рт. ст. и почти никогда не превышает 90 мм рт. ст., так как такие значения при дыхании воздухом, не обогащенным кислородом, ассоциированы с гипоксемией, несовместимой с жизнью. Однако более высокие значения РаСО₂ могут наблюдаться при дыхании кислородовоздушной смесью.

Степени тяжести и причины ОДН

Физикальные признаки могут быть весьма полезны для оценки степени тяжести и причины ОДН и существенно дополняют данные объективных методов обследования, например, газового анализа артериальной крови. Важное значение может иметь даже общее состояние больного. Так, пациенты с ясным сознанием и хорошей кооперацией требуют другого терапевтического подхода, чем пациенты, находящиеся в состоянии оглушения, ступора или комы, хотя у обеих групп больных значения PaО₂, PaCО₂ и рН могут быть одинаковыми. В данной ситуации уровень сознания может быть связан не только с показателями газообмена, но и с приемом медикаментов и другими факторами.

Центральный серо-пепельный цианоз является отражением уровня гипоксемия, появление цианоза обычно происходит при снижении насыщения артериальной крови кислородом (SaО₂) до 90% или РаО₂ менее 60 мм рт. ст. Иногда одновременно может присутствовать и периферический цианоз, отражающий явления сердечной недостаточности. При аускультации легких обычно выявляется значительное ослабление дыхания («ватное» дыхание), хрипы, как правило, отсутствуют. Пациенты часто осуществляют выдох через губы, сложенные трубочкой (pursed-lip breathing), такой тип дыхательного маневра имеет физиологическое обоснование: повышается конечное-экспираторное давление в дыхательных путях, что ведет к снижению частоты дыхания, более оптимальному использованию дыхательных мышц и улучшению газовых показателей артериальной крови.

К физикальным признакам, характеризующим дисфункцию (утомление и слабость) дыхательной мускулатуры, относятся тахипноэ и изменение дыхательного паттерна (стереотипа). Тахипноэ — частый признак легочных и сердечных заболеваний. Считается, что повышение частоты дыхания выше 23-25 в 1 мин. является признаком начинающегося утомления дыхательных мышц. Брадипноэ (частота дыхания менее 12 в 1 мин.) является, пожалуй, более серьезным прогностическим признаком, чем тахипноэ. Постепенная смена частого дыхания редким может быть предвестником остановки дыхания при развитии выраженного утомления дыхательной мускулатуры (Cohen et al., 1982). «Новый» паттерн дыхания характеризуется вовлечением дополнительных групп дыхательных мышц, и, возможно, является отражением попытки дыхательного центра выработать оптимальную стратегию во время стрессовых условий. Могут вовлекаться мышцы верхних дыхательных путей в виде активных раздуваний крыльев носа. При осмотре и пальпации надключичных областей может быть обнаружено синхронное с дыханием напряжение лестничных и грудиноключично-сосцевидных мышц — так называемый «респираторный пульс», описанный Magendie в 1816г. При пальпации также можно обнаружить активное сокращение брюшных мышц во время выдоха. Экспираторные мышцы оказывают минимальный эффект на экспираторный поток, однако, смещая диафрагму вверх, создают определенное преимущество для последующего вдоха. Различные варианты вовлечения в процесс дыхания мышц шеи и живота приводят к нерегулярным, отрывистым дыхательным движениям грудной клетки и живота. Кроме того, когда мускулатура находится в паттерне утомления, теряется мягкая и синхронная инспираторная экскурсия кнаружи груди и живота. Это приводит к так называемой торакоабдоминальной асинхронии (альтернирующий тип дыхания). В крайних случаях утомления и слабости может выявляться явное парадоксальное дыхание: во время вдоха живот втягивается вовнутрь, а грудная клетка движется кнаружи. Работа дыхания при ОДН может увеличиться в 10-20 раз. К сожалению, клинически очень трудно оценить «избыточную» работу дыхания. Ориентировочными признаками избыточной работы являются такие симптомы как тахикардия, потливость, парадоксальный пульс, ЧД выше 30-35, в 1 мин. использование в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, положительный признак Гувера (Hoover's sign) — инспираторные движения вовнутрь нижних отделов грудной клетки (Rochester et al., 1993).

Диагностика дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ

ОДН, как правило, является следствием «острых» событий, таких как инфекции трахеобронхиального дерева, пневмонии, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, застойные явления в малом кругу кровообращения, пневмотораксы, неконтролируемая кислородотерапия и др. (ERS Consensus Statement, 1995).

Инфекционное воспаление и повышение продукции секрета приводят к дальнейшему сужению дыхательных путей. При развитии пневмонии и застойных явлениях в легких происходит «затопление» альвеол, вызывающее шунтирование крови справа налево и способствующее ухудшению механики легких. Таким образом, острые процессы при хроническом заболевании дыхательных путей приводят к нарастанию резистентности дыхательных путей, ухудшению газообмена с развитием гипоксемии и гиперкапнии, повышению работы дыхания. Повышение требований к дыхательной мускулатуре в то время, когда снижен транспорт кислорода, приводит к развитию утомления дыхательной мускулатуры. Повышение работы дыхания также усиливает продукцию углекислоты, что увеличивает нагрузку на аппарат дыхания. Таким образом происходит, замыкание порочного круга и дальнейшее прогрессирование гиперкапнии и гипоксемии.

Одним из наиболее характерных клинических симптомов ОДН при ХОБЛ является выраженное диспноэ. Диспноэ при обструктивных заболеваниях легких очень тесно связано со степенью ограничения экспираторного воздушного потока, активностью инспираторных мышц грудной клетки и шеи и интенсивностью центрального инспираторного драйва.

При инфекциях трахеобронхиального дерева у пациентов ХОБЛ происходит нарастание основных симптомов — отмечается учащение кашля, увеличивается количество и «гнойность» мокроты. Однако по мере увеличения обструкции дыхательных путей клиренс мокроты может снижаться, поэтому снижение количества мокроты также может отражать и ухудшение течения заболевания.

При тяжелых нарушениях газообмена на первый план могут выходить симптомы поражения сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. К сердечно-сосудистым симптомам относят аритмии, ортопноэ, пароксизмы ночного диспноэ, отеки ног, боли в грудной клетке. Неврологические проявления могут включать головные боли, нарушение сна, утренние головные боли, снижение памяти, нарушение поведения, крупноразмашистый тремор, снижение уровня сознания, судороги. Причиной комы могут быть как тяжелая гипоксемия (обычно менее 35 мм рт. ст.), так и быстрое нарастание гиперкапнии. Повышение СО2, кроме прямых и метаболических эффектов на ЦНС, приводит к росту мозгового кровотока, повышению внутричерепного давления и развитию отека мозга. Как правило, гиперкапническая кома сопровождается отеком сосков дисков зрительных нервов.

Дыхательная недостаточность при хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах. В то время как за последнее десятилетие летальность от всех заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистых заболеваний на 23%, смертность от ХОБЛ выросла на 28% (Ferguson, Chemiack, 1993). В Северной Америке ХОБЛ стоит на 5-м месте среди всех причин смерти (Феннелли и Стулбарг, 1994).

Основной причиной смерти больных ХОБЛ является дыхательная недостаточность (ДНЕ). Так, в недавно опубликованном мультицентровом исследовании, проведенном в Европе, было показано, что ведущими причинами смерти пациентов ХОБЛ являлись ДН (38%), легочное сердце (13%), легочные инфекции (11%), эмболии легочной артерии (10%), аритмии (8%) и др. (Zielinski et al.,1997)

Наиболее часто употребляемым является определение ДН, согласно которому ДН — патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (Ра02) меньше 60 мм рт.ст., а парциальное напряжение углекислого газа (РаС02) больше 45 мм рт.ст. (Campbell, 1967;

Rochester, 1993). Следует отметить, что напряжение газов крови у конкретного индивидуума может зависеть от разных факторов, таких как барометрическое давление, фракция кислорода вдыхаемого воздуха, положения тела, возраст пациента и др. Поэтому абсолютное численное значение газовых показателей иногда может оказаться не столь важным, как скорость их изменения.

По скорости развития различают острую и хроническую ДН. Хроническая ДН (ХДН) развивается в течение месяцев и лет. Начало ХДН может быть незаметным, постепенным, исподволь. ХОБЛ характеризуется неуклонно прогрессирующим, хотя и медленным, снижением функциональных резервов, которые обычно оцениваются по показателю объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁). У больных ХОБЛ ежегодное падение ОФВ₁ в 2-3 раза превышает естественную скорость снижения (30 мл/год). ХДН появляется при далеко зашедших морфофункциональных изменениях — при снижении ОФВ₁ менее 1 л. Длительное существование хронической ДН возможно благодаря включению компенсаторных механизмов — полицитемии, повышению сердечного выброса, нормализации респираторного ацидоза за счет задержки почками бикарбонатов. Острая ДН (ОДН) развивается в течение нескольких дней, часов или даже минут и требует проведения интенсивной терапии, так как может представлять непосредственную угрозу для жизни; внутригоспитальная летальность достигает 29-38% (MuirJ. R, 1993). ОДН при ХОБЛ развивается у пациентов с уже существующей ХДН, поэтому часто употребляют термин «острая ДН на фоне хронической ДН» (acute-on-chronic respiratory failure) (Poggi et al., 1994).

Антигистаминные свойства

ИИ отличается от других антихолинергических препаратов неспецифическими антигистаминными свойствами, связанными с влиянием на механизмы секреции гистамина через снижение скорости пассивного входа ионов кальция в клетки, однако клиническая значимость этого эффекта нуждается в уточнении.

Следует надеяться, что после внедрения в практику основных положений Российского консенсуса по диагностике и лечению ХОБЛ в литературе появятся результаты хорошо контролируемых исследований длительного применения ИИ у больных ХОБЛ.

Эффективность длительного применения бронхолитиков, особенно аитихолинергических лекарственных средств, у больных ХОБЛ не может быть полной без внедрения в стране программы по борьбе с курением, так как установлено, что наилучшим способом лечения больных ХОБЛ является отказ от курения. Причем отмена курения способствует не только улучшению функции легких, симптомов заболевания и медленному прогрессированию болезни при лечении препаратами, но и потенцирует эффекты других лекарств. И, действительно, после прекращения курения бронхолитики являются средствами первого выбора для симптоматического лечения ХОБ, когда их эффект наиболее значимый.

ЛИТЕРАТУРА

Гембицккй ЕВ, Алексеев ВГ. Лечение бронхиальной астмы у больных пожилого возраста. Клин. мед., 1988.—8-13.

Цой АН, Кукес ВГ. Беликовы ТМи др. фармакодинамические эффекты тровентола. Новые лекарственные препараты. — М, 1991. — 40-8.

Чаплин АГ, Шварц ГЯ, Машковсюш Ь'Щ. Использование холиноблокирующих препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома. Новые лекарственные препараты. — М., 1991. — 5-12.

Ягмуров БХ. Влияние антихолинергических препаратов на процессы свободнорадикального окисления при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите. Автореф. канд. дис. — М., 1995. — 19 стр.

Ипратропиум йодида

К сожалению, до настоящего времени отсутствуют данные хорошо контролируемых исследований ипратропиума йодида (ИИ) у больных ХОБЛ, и потому нижеприводимые данные получены в результате открытых исследований препарата.

Однократная ингаляция (80 мкг) ИИ оказывает бронхолитическое действие, подобно ИБ: начало эффекта выявляется через 30 мин, максимум действия — через 2 часа, и длительность действия до 5-6 час, соответственно. Так же как и ИБ, у больных ХОБ на фоне применения тровентола увеличивается толерантность к физической нагрузке (Чучалин А. Г. с соавт., 1991). При сравнительном исследовании ингаляции по 2 вдоха 4 раза в день ИИ в течение 3 недель у 17 больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) и 14 больных БА с ежедневным тестом на препараты выявлялась одинаковая их эффективность, однако у больных ХОБ быстрее, через 3-4 дня, увеличивались исходные значения мощности выдоха и вдоха, измеренные с помощью пневмотахометра, по сравнению с больными БА, где изменение наступало через 7-8 дней. Более того, у больных ХОБ наблюдалось большее увеличение ОФВ) при ежедневном тесте с препаратом (Цой А. Н. с соавт., 1991),

Большой интерес представляют сведения о способности ИИ оказывать антиоксидантное действие у больных ХОБ. Это было продемонстрировано в экспериментальных работах in vitro Б. X. Ягмуровым (1995) при сопоставлении влияния атропина, атровента и тровентола на выброс активных форм кислорода стимулированными макрофагами. Оказалось, что только тровентол обладает способностью снижать свободнорадикальные процессы, возможно, в силу оптического эффекта тушения, или же препарат является ловушкой радикалов. Применение тровентола в дозе 160 мкг 4 раза в сутки в течение 10 дней в виде монотерапии больных ХОБ и БА с тестом на бронхолитики в 1-й и 11-й дни приводило к улучшению показателей ФВД у больных, обусловленному преимущественным воздействием препарата на крупные и средние бронхи при ХОБ и при БА — на периферические бронхи. Вместе с тем у больных ХОБ в крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа по окончании лечения ИИ наблюдалось снижение изначально повышенного уровня окислительного метаболизма клеток бронхоальвеолярного лаважа и изменение процессов перекисного окисления липидов в сторону уменьшения уровня малонового альдегида как в супернатанте, так и в клетках жидкости лаважа. Кроме того, обнаружена высокая отрицательная корреляция между изменениями ОФВ) и свободнорадикальными процессами в крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБ, но не у больных БА. Можно предполагать, что такое различие обусловлено тем, что при ХОБ преобладает бактериально-опосредованное воспаление, которое отражается в системе крови в большей степени, чем медиаторное воспаление преимущественно местного характера, имеющее место при БА.

Препарат из группы теофиллина

При комбинации ИБ с препаратом из группы теофиллина, в частности, с аминофиллином, бронхолитический эффект ИБ не улучшается после дополнительного в/в ведения аминофиллина, в то время как бронхолитический эффект последнего увеличивается после дополнительной ингаляции ИБ (Dolcetti A. et al., 1997). Karpel et al. (1997), сравнивая эффект одного ИБ с комбинациями теофиллина перорально, с албутеролом или всех трех препаратов, выявил, что бронхолитический эффект был наибольшим при комбинации всех трех препаратов: албутерол + теофиллин + ИБ; албутерол + теофиллин + ИБ + плацебо. Однако обе комбинации препаратов больше вызывали тахикардию, чем один ИБ.

Систематическое использование ИБ приводит к улучшению функции легких только во время лечения и не оказывает влияния на величину ежегодного снижения ОФВ), т. е. оказывает незначительный кумулятивный эффект на снижение величины ОФВ], который исчезает после прекращения лечения. В этом плане демонстративны результаты 5-летнего исследования — The lung health study, проведенные Anthonisen N. R. et al. (1994) у 5 887 курящих больных с легким течением ХОБ. После участия в программе по борьбе с курением больные рандомизировались на прием ИБ (1 961 больной) и плацебо (1 962 больных), а контрольная группа из 1 964 больных не получала участия в противотабачной программе и не принимала каких-либо препаратов. Авторами выявлено незначительное снижение ОФВ] в группах, участвоваших в программе борьбы с курением, по сравнению с контрольной. Эта разница была выражена в большей степени в первый год, когда прекратили курить 22% участников, по сравнению с контрольной.

Эффект длительного лечения бронхолитиками

Понятно, что эффект длительного лечения бронхолитиками больных ХОБЛ отличается от коротких курсов. В отличие от ИБ установлено, что даже при наличии обратимости при пробе с ?₂-АС с возрастом может ослабевать реакция больных на ?₂-АС в связи с уменьшением количества или чувствительности адренорецепторов и развития тафилаксии. Длительное лечение ИБ улучшает исходную функцию легких и бронхиальный ответ при остром тесте с бронхолитиками, в отличие от ?₂-АС, оказывающих незначительное влияние на исходное состояние ОФВ₁, и способных снижать ответ к бронхолитику. Хотя эти различия невелики, они поддерживают характеристики ИБ как средства первой линии у больных ХОБЛ. Об этом свидетельствует ретроспективный анализ у 1 445 больных ХОБЛ вне обострения, принимавших в течение 90 дней в качестве бронхолитической терапии ИБ в сравнении с ?₂-АС. Оказалось, что длительная терапия ИБ приводила к увеличению исходной величины ОФВ₁ (+28 мл), а после ?₂-АС — ОФВ₁(+1 мл), причем это различие было более значимым у больных-бывших курильщиков (9 лет как бросили курить). При тесте с ИБ через 90 дней увеличение ОФВ₁ составило 6 мл, в то в время как после ?₂-ac наблюдалось уменьшение ответа — ОФВ₁ (-46 мл) (Rennard S. I. et al., 1996).

Подобные результаты получены и при сравнении эффекта ИБ с ?₂-АС, принимаемыми в виде раствора через небулайзер в течение 3 месяцев. Выявлялось увеличение и исходного значения ОФВ₁ на 43-й и 85-й дни и реакции бронхов при остром тесте с ИБ, причем на 85-й день укорачивалась длительность бронхолитического эффекта ?₂-АС до 3 час вместо 5 час в 1-й день, в то время как длительность ИБ оставалась неизменной — 5 час (Friedman M., 1996). В то же время по данным других исследователей снижение реакции на острый тест на 43-й и 85-й дни отмечается на оба препарата: и на Р2-АС и на ИБ (Colice G. L., 1996).

Все вышеуказанное не означает, что все больные должны принимать только ИБ, так как одни больные лучше реагируют на него, а другие на ?₂-АС. Поэтому не следует исключать ?₂АС и теофиллин ввиду того, что у больных могут быть различные ответы к бронхолитикам, а комбинированная терапия может потребоваться для достижения оптимальной клинической пользы у каждого больного.

Применение ИБ в небулайзере дополнительно к фенотеролу

Сведения об отсутствии влияния, даже при применении ИБ в небулайзере дополнительно к фенотеролу, на ЧСС и ударный выброс, частоту возникновения аритмий и ишемий, характерных для ?₂-АС и являющихся серьезной проблемой у больных, у которых имеются не только различные функциональные нарушения, но и нарушение доставки О₂, являются важным преимуществом ИБ у больных при интенсивной терапии, когда применяются высокие дозы препаратов и чаще через небулайзер.

В последние годы увеличивается число работ, показывающих преимущество терапии ИБ с помощью струйных и ультразвуковых небулайзеров. В небулайзере имеется контейнер, куда помещают раствор ингалируемого препарата (чаще ИБ, ?₂-АС, ингаляционные кортикостероиды), где он под воздействием сжатого воздуха или кислорода превращается в полидисперсный (негомогенный) аэрозоль, который поступает глубоко в дыхательные пути больного через загубник или лицевую маску. В разных типах небулайзеров имеется различие в поступлении препарата относительно фаз дыхания, одни обеспечивают поступление препарата только в фазу вдоха, что более экономично, а другие — в обе фазы. Следует учесть, что время ингаляции прямо пропорционально объему ингалируемого раствора, и идеальным временем для ингаляции считают 1-5 мин для 1 мл. Небулайзерная терапия растворами бронхолитиков имеет преимущество перед другими ингаляционными формами у тех больных, кто плохо или не в состоянии координировать вдох с вдыханием препарата, а также у больных с тяжелой обструкцией дыхательных путей, причем наиболее эффективной дозой считают 400-600 мкг ИБ. Установлено, что 0,1 мг небулизированного раствора ИБ эквивалентен ответу 2 вдохов дозированного аэрозоля (40 мкг), при этом бронхолитический эффект может продолжаться до 6,5 час.

При интенсивной терапии больных с самостоятельным дыханием требуется до 4-20 вдохов дозированных аэрозолей. При этом назначать бронхолитики необходимо ступенчато, со спейсером, с повторным контролем за динамикой физикального состояния, измерением ПОФВ, ЭКГ и др. Для больных, находящихся на искусственной вентиляции, требуется 40 вдохов. Через 10-15 мин после небулайзерной терапии также необходим контроль за физикальным состоянием, измерение ПОФВ, контроль за НЭ, причем повторные ингаляции назначаются по необходимости до улучшения состояния или проявления токсичности (через 1-2 часа). Затем больного переводят на ингаляцию препарата из другого класса — ИБ или ?₂-АС, и далее время между небулайзерами увеличивается до 4-8 час и 6-8 час. Высокоэффективным является применение комбинированного препарата беродуал в растворе через небулайзер (в 1 мл содержится 250 мкг ИБ и 500 мкг фенотерола) у больных ХОБЛ.

Дозозависимое улучшение толерантности к физической нагрузке

У больных ХОБЛ вне обострения ИБ вызывает дозозависимое улучшение толерантности к физической нагрузке, увеличение ОФВ1 и мощности физической нагрузки. Потребление О₂ в дозе 160 и 240 мг было большим по сравнению с дозами 40 и 80 мг, причем выявлялась корреляция между изменением ОФВ) и максимальной рабочей нагрузкой. При этом не было разницы в ЧСС, АД и НЭ. На основании полученных данных, авторы считают, что обычно рекомендуемая доза не является клинически оптимальной (Ikeda et al., 1996), и возникает необходимость в индивидуальном тестировании дозы препарата у больных.

Преимуществом ИБ для лечения больных ХОБЛ является и то, что у этого контингента больных симптомы заболевания обычно начинают прогрессировать в возрасте старше 50 лет, в возрасте, когда у них могут быть и сопутствующие заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы, а применение ?₂-АС чаще сопровождается риском развития аритмий, ишемий и др. НЭ. Другой потенциальной проблемой применения ?₂-АС может быть возможность усугубления гипоксии из-за вазодилатации области, которая плохо вентилируется, так как после пирбутерола значительно увеличивались артериовенозная разница по кислороду и минутный обьем и снижалось РаС02 в отличие от ИБ, не вызывавшего таких изменений у больных ХОБЛ, и, напротив, обладающего возможностью снижать потребность в кислороде и кислородной стоимости дыхания

Некоторые исследователи считают, что при тяжелом обострении ХОБЛ эффект ИБ также не отличается от эффекта р2-АС (Gross N., 1988). Однако в этом случае у больных не всегда выявляется положительный ответ при тесте с бронхолитиками, он непостоянен, более того, по результатам теста нельзя предсказать бронхолитический ответ, который ожидается у них вне обострения заболевания. Это было показано L. Davies et al., (1997), когда у больных с тяжелым обострением и исходной величиной ОФВ) 30% в первые дни отсутствовала реакция на ИБ и ?₂-АС и, несмотря на это, больные продолжали получать терапию бронхолитиками через небулайзер. В последующие дни при повторных тестах с бронхолитиками 10 из 34 больных один и более раз увеличивали ОФВ₁ на 15% и больше и более 200 мл, из них 5 больных только во время стационарного лечения. Среди ответивших на бронхолитики не было различий в поле, возрасте, факторе курения, а также в исходном ОВФ1, (в днях с положительным ответом и с его отсутствием) по сравнению с не ответившими на лечение. Более того, после окончания лечения бронхолитиками в течение 6 недель значения OФB₁ были выше у ответивших на острый тест (54%) против 42% у не ответивших. Ответившие быстрее улучшали ОФВ₁, составляя 0,541 л/с против 0,011 л/с при поступлении, однако это не сопровождалось изменениями в симптомах заболевания у больных.

Эффективность комбинации препаратов

Combiventlnhalation Study Group (1994), где показано, что больные предпочитают комбинированную терапию бронхолитиками изолированному их применению. Кроме того, усиление эффекта при комбинированной терапии не сопровождается проявлением дополнительных НЭ.

Многими исследователями выявлено, что эффективность комбинации препаратов зависит от последовательности назначения бронхолитиков, так как если при назначении ?₂-АС после ИБ не наблюдается дальнейшего увеличения бронходилатации у больных ХОБ, то эффект ИБ после ?₂-АС значительно превосходит эффект последнего. Таким образом, максимальный бронхолитический эффект ИБ не улучшается сальбутамолом, а максимальный эффект салбутамола увеличивается ИБ, что дает повод говорить об преимущественной эффективности ИБ у больных ХОБЛ.

Исследования комбинации высоких доз выявили и некоторые различия в динамике показателей ФВД в зависимости от последовательности назначения низких (500 мкг) и высоких доз (5 000 мкг) тербуталина, низких (40 мг) и высоких доз (200 мг) ИБ. При кумулятивной комбинации сначала тербуталина и затем ИБ или в обратной последовательности количество больных, улучшивших ОФВ₁ на 330 мл, было 22 и 20 из 27 больных, соответственно. Вместе с тем, на фоне ИБ применение высоких доз тербуталина при неизменности ОФВ₁ и ФЖЕЛ уменьшало ОО, свидетельствуя об уменьшении гипервоздушности

(Newnham D. М. et al., 1993).

Установлено, что реакция на ИБ у больных ХОБЛ не зависит от возраста, он одинаково эффективен у молодых и пожилых больных, однако выявляется лучшая эффективность у больных, бросивших курить (Anthonisen N. R. et al., 1994). Вместе с тем, Chaieb J. et al. (1989), дополнив тест с салбутамолом ИБ, назначенным на высоте максимального эффекта салбутамола, наблюдали дальнейшее увеличение ОФВ] без различий в возрасте больных между ответившими на ИБ (увеличение ОФВ) более 200 мл) и не ответившими. Однако, если больные в возрасте менее 50 лет увеличивали ОФВ1 на ИБ на 3,6%, то лица старше 50 лет — на 7,5%, что дало основание автору считать преимущественность реакции на

ИБ у лиц старше 50 лет.

Существующие различия в патологических значениях

Необходимо учесть и существующие различия в патологических значениях ОФВ₁ и пикового объема форсированного выдоха (ПОФВ) у больных ХОБЛ и БА. У больных ХОБЛ уменьшение показателей происходит не пропорционально, как правило, величина ПОФВ у больных с тяжелым течением ХОБЛ снижается больше, чем ОФВ₁, хотя могут быть и нормальные значения на начальных этапах заболевания, в отличие от больных БА, имеющих пропорциональное уменьшение ОФВ₁ и ПОФВ, и потому у последних измерение ПОВФ с помощью пикфлоуметра используется в диагностике астмы и для мониторирования состояния бронхиальной проходимости. Следует учесть также, что изолированное снижение ПОФВ может быть не обязательно показателем обструкции, чаще это встречается при тяжелой эмфиземе или же при тяжелой рестрикции. Применение показателя для оценки результатов теста с бронхолитиками проблематично, хотя имеются сведения о том, что его увеличение на 60 л/мин и более после теста может свидетельствовать о положительном ответе больных к тесту.

До сих пор еще не выяснено до конца, насколько оптимальна терапия с изолированным применением ИБ у больных ХОБЛ, так как одни авторы считают его эффект эквивалентным или превосходящим эффект ?₂-АС, другие не находят различий в эффекте. Так, например, К. Nishimura et al. (1992) не обнаружили разницы ни в бронхолитическом эффекте, ни в увеличении ОФВ), ФЖЕЛ и ПОФВ при назначении раздельно ИБ 40 мкг и сальбутамола 200 мкг или их комбинации в течение 2 недель больным ХОБЛ вне обострения.

Большая часть исследователей наблюдали увеличение эффективности при увеличении дозы препарата или при комбинации ИБ с другими бронхолитиками. При сочетании р2-АС и ИБ из-за воздействия на разные механизмы бронхообструкции, включающие блокаду парасимпатической и стимуляцию симпатической нервной систем, и разные точки приложения действия препаратов (проксимальные и дистальные бронхи) наблюдается аддитивность или синергизм бронхолитического эффекта сочетания, ускоряется начало бронхолитического эффекта и улучшается комплаентность больных (Bames P. J., 1995). Доказательством последнего являются результаты

Пробы с бронхолитиками

При оценке результатов пробы с бронхолитиками следует учесть разницу в ее критериях: по данным ERS (1995) тест считается положительным при увеличении ОФВ₁ на 12% должной величины или минимум на 200 мл в абсолютной величине, а по данным ATS (1991) при увеличении ОФВ] на 12% от исходною или на 200 мл или более в абсолютной величине. Установлено, что у больных ХОБЛ увеличение ОФВ₁ после теста с ?₂-АС обычно составляет меньше 15% или показатель может не изменяться, в отличие от больных с БА, чаще имеющих обратимую обструкцию дыхательных путей (увеличение ОФВ₁ более 15%). Тем не менее, даже небольшое увеличение ОФВ₁, обычно трактуемое как необратимость дыхательных путей (или отсутствие эффекта), приводит у больных ХОБЛ к положительному функциональному или симптоматическому улучшению. Это чрезвычайно важно для больных, особенно при тяжелом течении заболевания, потому что даже незначительное увеличение ОФВ₁ способствует уменьшению гипервоздушности легких, увеличению максимального давления на вдохе, уменьшению сопротивления дыхательных путей и работы дыхательных мышц и, соответственно, уменьшается степень одышки и увеличивается объем физической активности больных. Кроме того, бронхолитики могут оказывать и другие полезные внелегочные эффекты, например, стимулируют работу дыхательных мышц, ускоряют мукоцилиарный клиренс, снижают давление в системе легочной артерии и др., которые не выявляются при обычной бронхолитической терапии. Поэтому при применении бронхолитиков у больных с ХОБЛ нельзя ориентироваться только на обратимое изменение ОФВ₁.

В соответствии с рекомендациями пульмонологических обществ

В соответствии с рекомендациями пульмонологических обществ европейских стран, США, Канады, России и др. ИБ относится к средствам первой линии, наряду с ?₂-АС, в ступенчатой терапии больных ХОБЛ, где в зависимости от тяжести состояния больных меняется режим его дозирования: от 2-6 вдохов каждые 6-8 час в начальных стадиях заболевания до 6-8 вдохов со спейсером каждые 3-4 часа или ингаляции растворов ИБ в дозе 0,5 мл каждые 4-8 час при тяжелом обострении заболевания с обязательным контролем за эффективностью и безопасностью лечения по динамике клинического состояния больных, причем с особым вниманием на одышку, ФВД ЭКГ и объема физической нагрузки. Необходимость проведения теста с бронхолитиками диктуется тем, что в связи с ежедневными колебаниями в калибре дыхательных путей и разного исходного уровня бронхомоторного тонуса, величина ОФВ₁ и реакция на бронхолитики меняется каждый день, а клинически это проявляется самочувствием больного, и день на день не приходится. Более того, при отсутствии эффекта на р2-АС может быть значительный ответ на М-холиноблокаторы, особенно у больных пожилого возраста и, наоборот, равно как при отсутствии эффекта на любой бронхолитик в один день, он может появиться на следующий день (ATS, 1995). Поэтому больным нужно проводить частые тесты с бронхолитиками, причем некоторые исследователи считают, что ответ бронхов при тесте с бронхолитиками лучше сравнивать в условиях максимального увеличения ОФВ), для чего используется назначение кумулятивных доз, когда на максимуме эффекта одной дозы, обычно через 60 мин, назначается вторая и т. д. или же обычной комбинации р2-АС и ИБ (беродуал, комбивент и др.). Большие дозы препаратов у многих больных приводят к большему эффекту, причем если на комбинации выявляется большее увеличение показателей ФВД то необходимо в разные дни тестировать препараты отдельно (Kestijens, 1997).

Клиническое применение ипратропиума бромида и ипратропиума йодида

 

Клиническим проявлением обструкции дыхательных путей у больных ХОБЛ старше 60 лет является одышка, ограничивающая физическую активность больных. В качестве симптоматической терапии широко применяются ингаляционные бронхолитики — ипратропиум бромид (ИБ) и ?₂-адреностимуляторы (?₂-АС), которые более необходимы больным ХОБЛ, чем при астме. Они способствуют улучшению проходимости бронхов и уменьшают одышку, поэтому обычно их назначают на начальных этапах по необходимости, а в последующем — регулярно. По мнению КR Chapman (1996), у больных ХОБЛ, имеющих постоянную одышку, неуместна бронхолитическая терапия по необходимости, ее целесообразно назначать на регулярной основе уже начиная со средней степени тяжести заболевания. Однако до постоянного их применения целесообразно установить взаимосвязь между природой одышки и ответом больных на бронхорасширяющие препараты на основании тестов с бронхолитиками. С этой целью обычно применяются ?₂-АС в дозе 400-500 мкг и ИБ в дозе 40 мкг (Kerstijens, 1997). Установлено, что бронхолитический эффект после однократной ингаляции ИБ наступает медленно, через 20-40 мин, в результате снижения сопротивления в центральных дыхательных путях с максимумом эффекта в течение 1-2 час и длительностью до 5-6 час (в случае назначения тиотропиума бромида — до 10-15 час). В то же время, по данным N. Gross (1988), бронхолитический эффект ИБ проявляется относительно быстро — в течение 3-30 мин, причем в течение первых 3 мин проявляется 50% эффекта, и через 30 мин — 80%, что в совокупности с отсутствием или минимальными проявлениями нежелательных эффектов (НЭ) позволяет отнести ИБ к наиболее подходящим средствам для регулярной терапии больных ХОБЛ.

Поиск современных избирательных блокаторов

Именно неизбирательность действия явилась главной причиной поиска современных избирательных блокаторов м-ХР, отличающихся от атропина и других «старых» препаратов, кроме того, большей активностью и лучшей переносимостью. Другой важной причиной этих работ послужила изменившаяся во 2-й половине нынешнего столетия демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением доли пожилых лиц в популяции, что привело не только к закономерному росту сердечно-сосудистых заболеваний, но и легочной патологии, в основном хронического обструктивного бронхита и ХОБЛ, при которых одним из важных направлений фармакотерапии является использование антихолинергических средств (Гембицкий Е. В., Алексеев В. Г., 1988, Чучалин А. Г. и соавт., 1991).

Результатом этих исследований стала разработка так называемых четвертичных антихолинергических препаратов. Теоретической основой их синтеза явились данные о том, что переход от третичных производных (третичных аминов) к четвертичным, как правило, сопровождается, с одной стороны, повышением холинолитической активности, а с другой — снижением способности проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Указанные изменения биологической активности четвертичных производных, обусловленные особенностями строения и физико-химических свойств (повышением степени полярности), проявляются в пониженной по сравнению с атропином способности проникать через гистогематические барьеры, а вследствие повышения степени ионизации — увеличением способности полно и продолжительно связываться с м-ХР, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность.

Современные четвертичные антихолинергические препараты, такие как атровент (ипратропиум бромид), тровентол, окситропиум и тиотропиум бромид и др. весьма близки по спектру и силе фармакологического действия. Их отличает весьма высокая активность, позволяющая применять в микрограммовых дозах, хорошая переносимость, возможность длительного использования без заметного снижения эффективности, достаточно часто сопровождающего терапию ?₂-симпатомиметиками. Большой интерес к тиотропиуму бромиду объясняется его преимущественной селективностью к M1- и М3-ХР, чем к М2 -ХР, превышением силы и продолжительности бронхолитического действия по сравнению с другими препаратами группы. Он обладает медленным и длительным бронхолитическим действием, продолжительность периода T_1/2 препарата превышает 300 мин в отличие от атровента, имеющего T_1/2 64 мин. Эти эффекты указывают, что тиотропиум бромид обладает пролонгированным ингибиторным эффектом на высвобождение из постганглионарных нервных окончаний эндогенного ацетилхолина в дыхательных путях, преимущественно за счет влияния на постсинаптические М3-ХР. В пилотных исследованиях у больных ХОБЛ выявлен дозозависимый бронхолитический эффект при ингаляции дозы от 10 до 160 мкг тиотропиума бромида. После однократной ингаляции тиотропиума бромида в дозах 20,40 и 80 мкг наблюдалось медленное увеличение ФЖЕЛ, ОФВ₁, максимальной скорости выдоха и МОС_25-75 с пиком бронхолитического действия от 1 до 4 час и продолжительностью эффекта до 32 часов. Эти немногочисленные данные подтверждают результаты экспериментальных исследований и указывают на то, что тиотропиум бромид обладает сильным и длительным бронхолитическим действием и может быть весьма эффективным при назначении препарата один раз в сутки у больных ХОБЛ, особенно с наличием ночных симптомов бронхообструкции.

Четвертичные антихолинергические препараты выпускаются в специальных лекарственных формах для ингаляций (дозированные аэрозоли, сухая пудра и др.), что в значительной степени локализует их действие на уровне бронхолегочной системы и еще больше снижает риск развития побочных эффектов.

Наиболее широко как в эксперименте, так и в клинических условиях изучены два препарата этой группы: Ипратропиума бромид или Атровент (Берингер Ингельхайм, Германия) и Ипратропиума йодид или Тровентол (ЦХЛС-ВНИХ-ФИ, Россия). Оба препарата являются высокоактивными антихолинергическими веществами, предупреждающими или устраняющими все основные эффекты АХ и стимуляции холинергических нервов. Указанные препараты обладают способностью в весьма низких дозах и концентрациях при различных способах введения и у разных видов лабораторных животных предупреждать бронхоконстрикторный эффект АХ и других холиномиметических веществ, а также бронхоконстрикцию, вызываемую стимуляцией блуждающего нерва. При этом дозы и концентрации Атровента и Тровентола, оказывающие эффекты на уровне бронхиальных структур, существенно ниже, чем действующие на холинореактивные структуры других органов.

Препараты не обладают аллергизирующими, мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Фармакология антихолинергических средств

Однако влиянием на тонус гладкой мускулатуры не исчерпывается механизм действия антихолинергических препаратов при ХОБЛ. Существенную роль играет и их влияние на секрецию бронхиальной слизи. Известно, что прямая или опосредованная (например, за счет воздействия табачного дыма или других раздражителей на чувствительные афферентные холинергические окончания в слизистой оболочке воздухоносных путей) холинергическая стимуляция вызывает отчетливую активацию подслизистых желез и секреторной функции бокаловидных эпителиальных клеток, что усиливает бронхиальную обструкцию при ХОБЛ. В этих условиях ингаляция антихолинергических средств, ограничивающая секрецию бронхиальной слизи, может способствовать улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы.

Фармакология антихолинергических средств

Антихолинергическими, или холинолитическими, средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие АХ с холинорецепторами (Машковский М. Д, 1997). В соответствии с известным делением ХР на м-ХР и н-ХР антихолинергические средства также подразделяют на вещества с преимущественно м- и н-холинолитическим действием. В контексте данной монографии далее будут изложены сведения об антихолинергических препаратах, влияющих на м-ХР. Они блокируют взаимодействие АХ с ХР на уровне постсинаптической мембраны и, таким образом, тормозят реакции, вызываемые активацией постганглионарных парасимпатических нервов. В литературе препараты такого механизма действия называют парасимпатолитиками, холинолитиками, холиноблокаторами, ваголитиками, антимускариновыми, мускариновыми антагонистами и атропиноподобными средствами. Однако наиболее рациональным названием данной группы лекарственных препаратов является — антихолинергические средства.

Основной фармакологической особенностью атропина (как основного прототипа антихолинергических средств) и других препаратов этой группы является способность блокировать м-ХР и делать их нечувствительными к АХ. Поэтому эффекты антихолинергических средств противоположны наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов. Их введение в организм сопровождается уменьшением активности экзокринных желез (слюнных, желудочных, бронхиальных и др.), поджелудочной железы, учащением сердечных сокращений, понижением тонуса гладкомышечных органов (желудок, кишечник, бронхи и др.). Они оказывают мидриатический эффект, зависящий от расслабления круговой мышцы радужной оболочки, иннервируемой парасимпатическими волокнами, нарушают отток жидкости из камер глаза, в связи с чем могут повышать внутриглазное давление, а также, расслабляя ресничную мышцу цилиарного тела, вызывать паралич аккомодации. В зависимости от химического строения и физико-химических свойств антихолинергические вещества различаются не только по преимущественному влиянию на те или иные типы ХР, но и по способности проникать через гематоэнцефалический и другие гистогематические барьеры, по длительности действия и некоторым другим свойствам. Как следует из сказанного, атропин, его аналоги и производные, которые можно условно объединить в группу «старых» препаратов данной группы, оказывают неизбирательное действие на ХР различной локализации, чем обусловлено значительное число нежелательных побочных эффектов, ограничивающих их применение, в частности, в пульмонологии. Среди таких побочных эффектов, наряду с указанными влияниями на глаз, следует отметить сухость во рту и тахикардию, а также центральное действие (при введении высоких доз), обусловленное проникновением в ЦНС и проявляющееся стимуляцией коры головного мозга, двигательным и психическим возбуждением, беспокойством, судорогами, галлюцинациями.

Значительное число раздражителей разной модальности

Значительное число раздражителей разной модальности способны вызывать рефлекторную холинергическую бронхоконстрикцию. Чувствительные афферентные окончания, в которых включены рецепторы раздражения и окончания немиелинизированных нервов (так называемые С-волокна), обнаружены в эпителии воздухоносных путей, носоглотки и гортани. Чувствительные рецепторы могут быть пусковыми для многих раздражителей, таких как пыль, сигаретный дым, механические воздействия, химические ирританты и биологически активные вещества (гистамин, простагландины, брадикинин и др.), которые могут вызывать рефлекторный бронхоспазм. Антихолинергические препараты тормозят рефлекторную бронхоконстрикцию, а уровень их активности в этом отношении зависит от выраженности реакции бронхиальной мускулатуры.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) сопровождается необратимым или не полностью обратимым сужением воздухоносных путей. Так, при хроническом обструктивном бронхите оно связано с комбинацией фиброза, прежде всего в периферических бронхах и гиперплазии слизистой оболочки, тогда как при эмфиземе легких имеет место обтурация воздухоносных путей с потерей эластических элементов и утолщением альвеолярной стенки. Но, кроме этого, как было уже отмечено, имеется собственный бронхомоторный тонус, обусловленный активностью блуждающего нерва. В физиологических условиях этот тонус оказывает определенное, но не значительное влияние на просвет воздухоносных путей, однако при их сужении в условиях ХОБЛ, из-за особенностей «геометрии» просвета бронхов, в которых развивается патологический процесс, вагальный бронхомоторный тонус оказывает значительно большее влияние на динамику дыхания, пропорциональное величине радиуса соответствующего бронха, возведенной в четвертую степень. И в этих условиях применение антихолинергических препаратов вызывает существенно больший бронхорасширяющий эффект. При этом необходимо отметить, что эффективность антихолинергических препаратов при лечении больных ХОБЛ по указанным выше причинам существенно выше, чем при бронхиальной астме, при которой бронхоконстрикторные реакции во многом обусловлены иными механизмами (в частности, непосредственным воздействием на гладкомышечные элементы медиаторов воспалительных реакций и отеком слизистой оболочки). Существенно и то, что положительная реакция больных ХОБЛ на антихолинергическую терапию свидетельствует о роли, которую играют холинергические механизмы (собственно вагальный бронхомоторный тонус и др.) в патогенезе данного вида легочной патологии. Интересно отметить, что при обострениях ХОБЛ препараты антихолинергического механизма действия эквивалентны или даже более эффективны, чем ?_?-агонисты, которые вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов независимо от природы бронхоконстрикторных стимулов. Эффективность антихолинергической терапии обусловлена той важной ролью, которую играет активность блуждающего нерва в патогенезе ХОБЛ. При этом если начало бронхорасширяющего эффекта антихолинергических препаратов, как правило, развивается относительно медленно по сравнению с действием ?₂-агонистов, то его продолжительность достаточно велика и достигает 6-8 часов, что существенно выше, чем у широко применяемых симпатомиметиков, в частности, у сальбутамола. Именно указанные особенности действия позволяют рекомендовать комбинированное назначение антихолинергических и симпатомиметических средств для терапии больных ХОБЛ.

Рецепторы передающих внутриклеточный сигнал

М-ХР относятся к группе G-протеин-связанным рецепторов, т. е. рецепторов, передающих внутриклеточный сигнал посредством взаимодействия с гуанидин-нуклеотидсвязанными белками (G-протеинами). Как и другие подобные рецепторы, м-ХР представляют собой тетрамерную белковую структуру, имеющую спиральную конформацию. М-ХР обладает высокой аффинностью к АХ, который связывается с рецепторным белком, образуя множественные ион-ионные и водородные связи с рядом его образующих аминокислотных фрагментов. Связывание мускариновых агонистов с м-ХР сопровождается пусковыми конформационными изменениями фрагментов спиральной белковой структуры, которые затем передаются на цитоплазматические участки, где происходит взаимодействие со специфическими G-белками. По современным представлениям, связывание лиганда с м-ХР происходит в «кармане», образованном в области кругообразно расположенных 7 трансмембранных спиралей за счет ион-ионных взаимодействий между положительно заряженной катионной головкой аминогруппы, присутствующей практически во всех холинергических соединениях, и остатком аспарагиновой кислоты (Asp 147) — аминокислоты, входящей в структуру рецепторного белка. Кроме того, присутствующие в структуре гидрофобного ядра м-ХР аминокислоты серин, триптофан и тирозин (не обнаруженные в других — нехолинергических — рецепторах) за счет гидроксильных групп боковых цепей обеспечивают высокоаффинное взаимодействие по типу водородной связи с эфирной группировкой молекулы АХ. Что касается взаимодействия м-ХР с антагонистами, то его особенности до настоящего времени остаются не достаточно ясными. В частности, остается неясным, как различные подтипы м-ХР узнают объемные гидрофобные концевые фрагменты или подходящие боковые цепи, содержащиеся в химической структуре практически всех активных мускариновых антагонистов. Исследования с использованием селективных антагонистов разных подтипов мускариновых рецепторов (например, антагониста M1-рецепторов — пирензепина или антагонистов М2-рецепторов — галламина и AF-DX 116, М3-рецепторов — 4-дифенилацетокси-М-метилпиперидина йодметилата [4-DAMP], M4 -холинорецепторов — химбацина и AQRA 741) показали, что лиганд, как правило, взаимодействует как с общим для разных подтипов рецепторов участком, так и с другим, специфичным для каждого подвида м-ХР его фрагментом.

Холинергические реакции в бронхолегочной системе

Холинергические реакции в бронхолегочной системе реализуются при участии мускариновых холинорецепторов (м-ХР), локализующихся на клетках-мишенях в воздухоносных путях. В настоящее время достаточно много известно о структуре и функционировании м-ХР. В частности, выделены не менее 5 подтипов этих рецепторов (M1, M2, М3 и т. д.), чему способствовало получение селективных агонистов и антагонистов. Биологический смысл существования разных подтипов м-ХР, по-видимому, состоит в том, что с их помощью возможна тонкая регуляция отдельных функций холинергической иннервации. В частности, фармакологические и ауторадиографические исследования на животных и у людей показали, что М1-ХР локализованы в коре головного мозга и парасимпатических ганглиях, в том числе и в бронхолегочной системе, М2-ХР — в постганглионарных холинергических нервах, а М3-ХР — связаны с эффекторными клеточными структурами, гладкомышечными и секреторными. Меньше информации имеется относительно М4- и М5-ХР, однако есть данные о наличии мРНК, связанной с указанными подтипами ХР в стенке альвеол, сосудистой и бронхиальной гладкой мускулатуре.

При этом полагают, что функция М1-ХР состоит в усилении нейропередачи в парасимпатических ганглиях за счет модуляции функционирования никотиновых холинорецепторов, М2-ХР — в ингибировании высвобождения АХ в постганглионарных холинергических структурах (ауторецепторах) и взаимодействии с ?₂-адренорецепторами при их активации ?₂-агонистами, М3-ХР — реализации холинергических влияний на уровне гладкомышечных и секреторных клеток подслизистых желез в воздухоносных путях.

Установлена и последовательность внутриклеточных реакций, развивающихся при стимуляции м-ХР. Так, показано, что в легких активация м-ХР гладкомышечных клеток сопровождается быстрым гидролизом фосфоинозитола и образованием инозитола трифосфата, вызывающего высвобождение ионов Са²⁺ из внутриклеточных депо. Активация м-ХР вызывает также ингибирование активности аденилатциклазы и последующее снижение уровня цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов, которое в дальнейшем может влиять на бронхорасширяющий эффект ?₂-агонистов.

Холинергическая иннервация в легких

Холинергическая иннервация в легких наиболее широко представлена в крупных воздухоносных путях и количественно уменьшается на уровне средних и особенно мелких бронхов и бронхиол. Соответственно, и эффекты стимуляции холинергических нервов наиболее выражены в трахее и крупных бронхах, слабее реализуются на периферии бронхиального дерева. Исследования по картированию холинергических мускариновых рецепторов показали, что у грызунов наибольшая их плотность регистрируется на гладкой мускулатуре крупных бронхов и существенно снижается по мере уменьшения диаметра воздухоносных путей. В то же время у человека эти рецепторы обнаружены и в тканях периферических бронхов. В этом отношении холинергические структуры бронхолегочной системы человека отличаются от ?-адренергических, которые представлены с равной степенью плотности как в крупных, так и мелких бронхиальных структурах.

Эти различия имеют непосредственное отношение к клиническим ситуациям, т. к. антихолинергические препараты оказывают существенно меньший эффект по сравнению с ?-агонистами при патологических процессах, затрагивающих преимущественно мелкие бронхиальные структуры.

В экспериментах на животных было показано, кроме того, что тонические холинергические влияния поддерживают бронхомоторный тонус покоя. Данная физиологическая реакция может быть устранена введением антихолинергических препаратов либо усилена под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы, нарушающих нормальную инактивацию АХ. У здоровых людей тонус бронхиальной мускулатуры также может меняться под влиянием атропина, вызывающего его понижение, либо повышаться при ингаляции антихолинэстеразных средств. Наряду с влиянием на тонус гладкой мускулатуры бронхов, м-ХР участвуют также и в регуляции секреции бронхиальной слизи в ответ на стимуляцию блуждающего нерва. Агонисты м-ХР в этой связи являются активными стимуляторами деятельности подслизистых желез и выделения слизи из бокаловидных эпителиальных клеток.

Антихолинергические средства в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких

 

Антихолинергические лекарственные средства издавна применяют для лечения обструктивных заболеваний органов дыхания. Многовековой период эмпирического использования таких препаратов на базе веществ растительного происхождения, широко произрастающих практически на всех континентах (алкалоиды группы атропина, содержащиеся в различных растениях семейства пасленовых — Solanaceae: красавке, белене, дурмане и др.), нашел отражение в письменных памятниках Древней Греции, Египта, Индии, а также в более близких к нашему времени медицинских и литературных источниках Европы и Северной Америки. Однако к середине XX века в связи с созданием ряда более активных синтетических бронхорасширяющих средств растительные препараты в значительной мере утратили свое значение. Вновь интерес к использованию антихолинергических средств в пульмонологии повысился в 70-х годах в связи с накоплением новых теоретических и экспериментальных данных, касающихся роли холинергических механизмов в функционировании бронхолегочной системы и патогенезе обструктивных заболеваний легких. Кроме того, важной причиной этого интереса явился внедренный в данный период в медицину препарат ипратропиум бромид (SCH-1000, Атровент), выгодно отличающийся от стандартного антихолинергического препарата — атропина — большей силой и избирательностью терапевтического действия. Успех с ипратропиумом бромидом стимулировал поиски новых высокоактивных и безопасных препаратов указанного механизма действия. В результате исследований, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, было создано несколько оригинальных антихолинергических препаратов нового поколения, позволивших существенно улучшить возможности лечения пациентов с бронхолегочными обструктивными заболеваниями. Одновременно активизировались фундаментальные исследования, касающиеся молекулярных аспектов холинергической рецепции, подтипов мускариновых рецепторов (Roffel A. F. et al., 1997), что также создало теоретические основы для дальнейшего поиска селективных агонистов и антагонистов указанных рецепторов.

Как известно, холинергические нервные волокна выходят из n. ambiguus (двойное ядро) и дорзальных двигательных ядер блуждающего нерва в стволе мозга и в составе данного нерва достигают парасимпатических ганглиев, располагающихся в бронхолегочной системе. От этих ганглиев отходят короткие постганглионарные волокна к эффекторным клеткам. Раздражение блуждающего нерва вызывает высвобождение холинергического медиатора ацетилхолина (АХ) из окончаний холинергических нервов, активацию мускариновых холинорецепторов (м-ХР), расположенных на плазматических мембранах гладкомышечных и железистых клеток бронхов, что проявляется в бронхоконстрикции и повышении секреции бронхиальной слизи.

Терапия OVERLAP-синдрома

 

На сегодняшний день не существует устоявшегося мнения о том, как следует лечить пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и обструктивными нарушениями дыхания во время сна, характеризуемыми как OVERLAP. Работ, посвященных этой проблеме, совсем немного. Интерес представляет нерандомизированное изучение газового состава артериальной крови и давления в легочной артерии у двух групп пациентов OVERLAP. В первой группе СОАГС подвергался адекватной терапии постоянным положительным давлением в дыхательных путях (nСРАР -терапия), а во второй проводилась длительная кислородотерапия в домашних условиях (Retcher E. С. 1987) без соответствующей коррекции явлений апноэ-гипопноэ сна. Исследование показало, насколько важно распознавание у пациентов с ХОБЛ сопутствующего СОАГС. Для достижения высокоэффективной терапии у таких пациентов необходимо: 1) купирование проявлений обструкции верхних дыхательных путей в ночной период времени при помощи варианта IPPV — чрезмасочной неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (Continues Positive Airway Pressure — nСРАР); 2) при явлениях выраженной дневной и ночной гипоксемии необходимо сочетать постоянно проводимую кислородотерапию с ночными сеансами nСРАР-терапии.

Таким образом, следует признать, что у пациентов с ХОБЛ ночная IPPV через носовую маску может являться жизнеспособной альтернативой в коррекции болезненного состояния.

Заключение

Преходящая гипоксемия у пациентов с ХОБЛ развивается наиболее часто во время сна, в особенности во время REM-сна. Измерение индивидуальных показателей ночной гипоксемии и дыхательного паттерна у пациента с ХОБЛ не обладает достаточной прогностической информацией, достоверно коррелирующей с данными показателей дневной оксиметрии и легочных тестов.

У небольшой части пациентов с ХОБЛ наблюдается ее сочетание с СОАГС, вот почему любой пациент с ХОБЛ с анамнестическими данными о возможности развития ночных соннозависимых дыхательных расстройств обструктивного характера должен быть подвергнут развернутому полисомнографическому исследованию. Пациенты с диагностированными соннозависимыми дыхательными расстройствами должны быть подвергнуты интенсивному комплексному лечению с использованием IPPV. Домашняя кислородотерапия должна являться золотым стандартом терапии пациентов с ХОБЛ с выраженной дневной и ночной гипоксемией. Очевидно, что в комплексной терапии больных ХОБЛ с накоплением научных и клинических данных будет постоянно возрастать роль дыхательных стимулянтов и IPPV через носовую маску.

Снотворные средства

 

Зачастую многие из пациентов с ХОБЛ получают снотворные средства при предъявлении ими жалоб на расстройство сна. Вместе с тем снотворные препараты не должны использоваться у пациентов с гиперкапнией, поскольку они приводят к снижению вентиляционного ответа и способствуют развитию острой или хронической дыхательной преципитирующей недостаточности. У пациентов с нормокапнией в ряде исследований (Block A. J., 1984;

Wedzicha J. A., 1988), но не во всех (Cummiskey J., 1986), использование препаратов бензодиазепинового ряда приводило к уменьшению длительности сна при одновременном снижении частоты и выраженности ночной гипоксемии. Таким образом, даже у «нормокаппических» пациентов с ХОБЛ снотворные средства должны использоваться с высокой степенью осторожности.

Алкоголь

Употребление алкогольных напитков перед сном, в особенности у пациентов с ХОБЛ, приводит к выраженному усилению ночной гипоксемии (Easton P. A., 1987) и увеличивает частоту желудочковых эктопических комплексов (Dolly F. R., 1983). Очевидно, что употребление алкоголя в больших количествах у пациентов с ХОБЛ приведет к тяжелой гиперкапнической дыхательной недостаточности (Rick М. R, 1979), правожелудочковой сердечной недостаточности (Jalleh R., 1993) и резкому увеличению эпизодов гипопноэ и десатурации во время сна (Fletcher E. С. 1989). Несмотря на то, что эти данные требуют дальнейшего тщательного анализа — в частности, нуждается в дальнейшем разъяснении взаимосвязь между потреблением алкоголя и избыточным весом тела, — серия проведенных исследований (Retcher E. С., 1989; Dolly F. R., 1990;

Jalleh R., 1993) доказывает неоспоримость того факта, что нужно препятствовать употреблению алкоголя пациентам с ХОБЛ, в особенности его употреблению в вечернее время и перед сном.

Ацетазоламид (Acetazolamide)

 

У 5 обследуемых больных ХОБЛ с гиперкапнией ацетазоламид достоверно улучшал показатели дневной газометрии артериальной крови и ночную оксигенацию. Однако препарат не воздействовал на насыщение артериальной крови углекислотой во время сна у 2 пациентов из 5 обследуемых (Skatrud J. В., 1983). Отмеченные побочные эффекты, такие как парестезии, нефролитиаз, ацидоз резко ограничивают возможности использования препарата в терапии пациентов с ХОБЛ (Skatrud J. В., 1983).

Теофиллин (Theophylline)

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании теофиллина при его внутривенном введении у 11 больных ХОБЛ с гиперкапнией не происходило каких-либо достоверных изменений в параметрах газового состава артериальной крови как во время бодрствования, так и во время сна (Ebden P., 1987). Роль теофиллинов в терапии больных ХОБЛ с нарушениями ночного дыхания остается до конца не выясненной.

Неинвазивная вентиляция с отрицательным давлением

Неинвазивная вентиляция легких с отрицательным давлением приводит к уменьшению РаС02 и увеличивает «мышечный комплайнс» у пациентов с ХОБЛ (Brown N. М. Т., 1984; Crop A. 1, 1987). Вместе с тем такое дыхательное пособие может приводить к окклюзии верхних дыхательных путей и вызывать обструктивные нарушения дыхательного рисунка, особенно во время сна (Levy R. D., 1989). Это вызывает серьезные сомнения относительно клинической ценности указанного респираторного пособия у пациентов с ХОБЛ.

Неинвазивная вентиляция легких с положительным давлением через носовую маску

Непостоянная неинвазивная вентиляция легких с положительным давлением через носовую маску (IPPV) во время сна была впервые осуществлена у пациентов с патологией дыхательной мускулатуры и нервно-мышечными нарушениями (Kerby G. R., 1987). Однако у некоторых пациентов с ХОБЛ она является высокоэффективной. Теоретически такая терапия имеет ряд преимуществ перед длительно проводимой кислородотерапией, поскольку может приводить к более выраженному повышению РаО₂ и снижению РаСО₂. Тем не менее опубликовано совсем немного работ, посвященных использованию IPPV у пациентов с ХОБЛ. Так, Carroll и Branthwaite (1989) сообщали об использовании указанной терапии у 4 пациентов с ХОБЛ. Трое из отобранных пациентов самостоятельно прекратили длительную кислородотерапию, поскольку она изменяла их привычный образ жизни, а у четвертого она была прекращена по причине развития симптоматической гиперкапнии. Всем указанным пациентам проводилась неинвазивная вентиляция легких с положительным давлением через носовую маску после отмены кислородотерапии с высоким клиническим эффектом. Последующие исследования 6-месячного применения IPPV у пациентов с ХОБЛ обнаружили, что ночная IPPV поднимала дневной уровень РаО₂ и улучшала качество сна у 8 из 12 обследуемых пациентов (Elliot М. W., 1992). Возможно, потребуется более тщательный анализ отдаленных результатов влияния указанной терапии на продолжительность жизни пациентов, прежде чем эта многообещающая техника респираторной поддержки станет у пациентов с ХОБЛ терапией «первой линии». Тем не менее IPPV является наиболее логически обоснованной терапией для пациентов ХОБЛ, у которых невозможно проводить длительную кислородотерапию.

Протриптилин (Protriptyline)

 

В одиночном неконтролируемом исследовании Series et al. (1990) обнаружили, что Протриптилин 20 мг ежедневно достоверно улучшал ночную оксигенацию артериальной крови у 11 исследуемых пациентов с ХОБЛ. Возможный механизм положительного действия препарата следовал из подавления REM-сна. Однако у всех пациентов отмечались сухость во рту, а у 6 пациентов обнаруживалась дизурия. В другом не рандоминизированном и не слепом исследовании того же автора (Series F., 1989) вновь найдено, что препарат может улучшать дневные показатели РаОз и понижать уровень PaCО₂ у пациентов с ХОБЛ. Однако побочные эффекты, о которых сообщали авторы, требовали прекращения терапии уже через 10 недель у 4 из 14 исследуемых пациентов. По всей видимости, схема длительного применения протриптилина и его побочные эффекты, а также влияние такой терапии на длительность и качество жизни пациентов с ХОБЛ требуют более тщательной оценки.

Медроксипрогестерон ацетат (Medroxyprogesterone acetate)

Skatrud и Dempsey (1983) сообщили, что медроксипрогестерон ацетат повышал показатели РаО₂ и уменьшал величину РаСО₂ во время бодрствования и NREM-сна у 5 из 17 обследуемых больных ХОБЛ с гиперкапнией. Однако в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании медроксипрогестерона ацетата Dolly и Block (1983) сообщали, что у 19 обследуемых больных ХОБЛ с выраженной гиперкапнией не происходит никакого достоверно значимого изменения в газовом составе артериальной крови. Кроме того, препарат у многих обследуемых пациентов вызвал большое количество побочных эффектов (Skatrud J. В., 1983; Dolly F. R., 1983), включая выраженную импотенцию у мужчин. В контексте сказанного клиническая роль медроксипрогестерона ацетата при терапии пациентов с ХОБЛ является весьма ограниченной и спорной.

Алмитрин (Almitrine)

 

Алмитрин относится к группе лекарственных препаратов, способных увеличивать артериальный кислородный потенциал у пациентов с ХОБЛ. В рандомзированном двойном слепом исследовании алмитрин 50 мг, принимаемый дважды в день ежедневно в течение 2 недель, улучшал оксигенацию крови во время сна у пациентов ХОБЛ, не изменяя при этом качество сна (Connaughton J. J., 1985). Этот результат по окончании терапии поддерживался в течение 1 года (Gothe В., 1988).

Предполагалось, что комбинация алмитрина и ночной кислородотерапии могла бы оказывать более выраженное терапевтическое действие по повышению оксигенации крови и воздействию на давление в правых отделах сердца, чем использование каждого из указанных агентов отдельно. Однако эта надежда не оправдалась; отмеченная тенденция к нарастанию давления в легочной артерии явилась более выраженной, чем при использовании изолированной оксигенотерапии (Ruhle К. Н., 1988).

Роль алмитрина в терапии пациентов ХОБЛ еще не ясна, и требуются дальнейшие исследования механизмов воздействия этого интересного лекарственного средства. К сожалению, до сих пор пока еще не определена ни дозировка, которую необходимо использовать (Howard P., 1989), ни клиническая значимость основного побочного эффекта — периферической нейроангиопатии, — ассоциированной с использованием алмитрина (Howard P., 1989).

Кислородотерапия

Ночная кислородотерапия повышает оксигенацию крови во время сна у пациентов с ХОБЛ (Douglas N. J., 1979; Reetham J. A., 1980; Goldsiein R. S, 1984). Однако частичная ночная десатурация будет все еще встречаться, особенно в периоды REM-сна, хотя гипоксемия не будет настолько глубока. По сообщению ряда авторов, у некоторых пациентов отмечены утренние головные боли из-за задержки углекислого газа в результате ночной терапии кислородом. Это может явиться большой проблемой у пациентов с OVERLAP-синдромом (Goldstein R. S., 1984), вот почему выбор адекватного уровня кислородотерапии является показанием для проведения полисомнографии у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с тяжелой ночной гипоксемией обычно обнаруживаются низкие цифры SatО₂ во время бодрствования (Connaughton J. J., 1988). Длительная домашняя кислородотерапия остается единственной эффективной терапией этой группы пациентов. В ходе серии клинических исследований было установлено положительное влияние домашней кислородотерапии на продолжительность жизни пациентов ХОБЛ (Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group, 1980). Поскольку длительно проводимая кислородотерапия почти всегда осуществляется и во время сна пациентов, еще одной причиной ее успеха у больных ХОБЛ является уменьшение давления в легочной артерии в период наступления REM-сна (Fletcher E. С, 1984). Интерес представляют данные двух независимых исследований (Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group, 1980; Medical Research Council Working Party Group, 1981), когда вдыхаемая при проводимой кислородотерапии концентрация О2 была подобрана на основании показателей дневного и ночного артериального кислородного потенциала. К сожалению, на сегодняшний день не существует четко обоснованного представления об уровне ночной оксигенации, требуемой для оптимизации выживания пациентов, получающих кислородотерапию. Несмотря на то, что в настоящее время принижается роль исследований, посвященных изучению ночного дыхания и показателей оксигенации артериальной крови во время сна у пациентов, получающих длительную кислородотерапию, накопившиеся за последние годы факты позволяют по-новому взглянуть на существующую проблему. Интерес представляют два исследования последних лет. Первое исследование проводилось у пациентов с дневными показателями Sat02 > 60 мм рт. ст., но с явлениями ночной десатурации, для которых было установлено, что ночная кислородотерапия не улучшает продолжительности их жизни (Retcher E. С., 1992). Показанием к проведению полисомнографического исследования в этой группе пациентов явились утренние головные боли на фоне длительно проводимой кислородотерапии, что могло быть обусловлено существованием у них СОАГС. Во втором исследовании (Мсйеоп J. L., 1993) у аналогичной группы пациентов найдено, что ночная гипоксемия приводит к резкому ухудшению качества сна. Такое расхождение во мнениях, возможно, следует из-за отсутствия четких представлений о критериях тяжелой гипоксемии и недостаточно корректной рандомизации полученных данных. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты с ХОБЛ с выраженной гипоксемией спят значительно лучше при осуществлении им ночной кислородотерапии. Однако доказательство последнего утверждения потребует проведения более тщательно спланированных исследований у значительно большого количества пациентов.

Предсказания обладают значительной вариабельностью показателей

Однако все эти предсказания обладают значительной вариабельностью показателей, и до сих пор остается невыясненной их клиническая важность. Измерение продолжительности ночной гипоксемии у таких пациентов проводится с целью определения эффективности осуществляемой терапии (Phillipson E. А., 1989). Для определения клинической важности получаемых данных Connaughton etal. (1988) исследовали взаимосвязь между степенью ночной SatО₂ и продолжительностью жизни у 97 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ. Продолжительность исследования составила 70 месяцев. Полученные данные свидетельствовали о том, что обе величины — и среднее, и минимальное значение SatО₂ — имели достоверно значимое влияние на продолжительность жизни пациентов: чем ниже сатурация, тем хуже прогноз. Было установлено, что существующие и достаточно недорогие способы определения жизненной емкости легких и SatО₂ во время бодрствования не в состоянии достоверно оценить найденную зависимость, в связи с чем требуется проведение трудоемкого специального ночного исследования (Connaughton J. J., 1988).

Полученные данные подверглись математическому анализу для определения значения рассеивания признака вокруг регрессионной кривой, отражающей зависимость между SatО₂ и РаСО₂ во время бодрствования к величине Sat02 во время сна. Пациенты были разделены на тех, кто имел выраженную ночную гипоксемию (величина SatО₂ во время сна ниже, чем предсказанная на основании показателей SatО₂ и РаСО₂ во время бодрствования), и тех, кто демонстрировал меньшую гипоксемию, чем предсказанная. Достоверного различия в продолжительности жизни между указанными группами выявлено не было. Кроме того, было установлено, что показатели ночной SatО₂ не могут быть использованы как прогностический признак для предсказания значений SatО₂ бодрствования. Следовательно, рутинная полисомнография не имеет никакого преимущества у пациентов с ХОБЛ при определении величины SatOz. Тем не менее, клиническое значение полисомнографии возрастает многократно, когда возникает предположение о сочетании ХОБЛ с СОАГС у пациентов, имеющих гипоксемические осложнения (легочное сердце и полицитемия) при дневных цифрах РаО₂ > 60 мм рт. ст.

Клинические показания к проведению исследований сна у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

 

Исследование характера дыхания и параметров оксигенации артериальной крови кислородом во время сна у пациентов с ХОБЛ могут быть потенциально разделены на следующие клинические показания к проведению полисомнографического исследования: • выявление скрытых проявлений синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна;

• выявление пациентов с клинически важными проявлениями ночной гипоксемии;

• определение группы пациентов, у которых проведение ночной кислородотерапии является высокоэффективным методом коррекции ночной гипоксемии;

• определение оптимальной концентрации вдыхаемого кислорода для проведения эффективной ночной кислородотерапии.

Последние два клинических показания будут дополнительно обсуждены в разделе по лечению ночной гипоксемии у пациентов с ХОБЛ.

Достоверных данных об увеличении распространенности СОАГС в группе пациентов с ХОБЛ (Catterall J. R., 1983) нет, поскольку не проводилось больших популяционных исследований. В общем случае, когда мы наблюдаем пациентов с OVERLAP-синдромом, у них можно отметить присутствие типичных проявлений СОАГС. Когда у пациентов с ХОБЛ одновременно обнаруживаются маркеры соннозависимых обструктивных нарушений дыхания, а клинически имеются типичные симптомы СОАГС (Guilleminault С, 1978; Whyte К. R, 1989), проводимые исследования сна могут оказаться низко результативными в верификации характера имеющихся соннозависимых дыхательных расстройств (Сопnaughton J. J., 1988). Вот почему, пациенты с ХОБЛ должны быть в обязательном порядке предварительно опрошены по специальной анкете-вопроснику, и лишь в случае обнаружения большинства ведущих симптомов взяты для проведения полисомнографического обследования.

Величина возможной оксигенации артериальной крови во время сна может быть предсказана по степени Ра02 во время бодрствования (Catterall J. R., 1983;

Предсказание ночной оксигенации

 

Trask и Сгее (1962) показали, что пациенты с ХОБЛ, у которых обнаруживалась значительная ночная гипоксемия, имели значительную гипоксемию и во время бодрствования. В более поздних исследованиях было показано, что оксигенация артериальной крови во время бодрствования у пациентов с ХОБЛ взаимосвязана со средним и наименьшим уровнем насыщения артериальной кислородом во время сна (McKleon J. L, 1988; Connaughton J. J., 1988) и с длительностью эпизодов десатурации во время сна (Fleetham JA, 1980). Поскольку осложнения гипоксемии в виде легочной гипертензии и полицитемии взаимосвязаны с абсолютными индивидуальными цифрами насыщения артериальной крови кислородом в большей степени, чем со значением изменения сатурации крови, можно считать, что более важной является взаимосвязь между абсолютными цифрами ночной оксигенации артериальной крови и значениями, измеряемыми во время бодрствования. В ряде исследований были получены несколько различных уравнений, связывающих эти переменные. Хотя каждое являлось статистически значимым (Catterall J. R-, 1983;

McKleon J. L, 1988; Connaughton J. J., 1988), их клиническое значение ограничено, поскольку наблюдается широкий разброс получаемых данных около регрессионных линий (Connaughton J. J., 1988), особенно в группе больных ХОБЛ с выраженной гипоксией (рис. 15.4).

Регрессионные взаимосвязи показывают, что продолжительность ночной гипоксемии зависит не только от дневной величины насыщения артериальной крови кислородом, но и от дневных показателей напряжения углекислого газа (Connaughton J. J., 1988) в артериальной крови и длительности самого REM-сна.

Эти соотношения получены при обследовании пациентов с широким диапазоном значений РаО₂ во время бодрствования. Внимание было уделено концепции «ночной десатурации» среди пациентов с ХОБЛ, с РаО₂ > 60 мм рт. ст. во время бодрствования (Fletcher E. С, 1987). Среди 152 обследуемых пациентов с ХОБЛ. Флетчер с соавторами обнаружили 41 пациента с указанной степенью десатурации, за которую принималось снижение SatО₂ < 90% в течение 5 минут